动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是前列腺癌患者最主要的非癌症死因。雄激素剥夺疗法(ADT)，即通过睾丸切除或药物治疗将睾酮降低至去势水平，几十年来一直是晚期前列腺癌治疗的基石。促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂和拮抗剂都可直接或间接抑制黄体生成素分泌，从而抑制睾酮生成。然而，二者在前列腺癌合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者中的相对安全性仍存在争议。
2021年10月19日，Circulation上发表了一项相关研究，该研究为前瞻性多中心随机试验PRONOUNCE，旨在比较GnRH拮抗剂地加瑞克和GnRH激动剂亮丙瑞林对前列腺癌合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者发生主要不良心血管事件（MACE）的影响。
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将545名前列腺癌合并动脉粥样硬化性心血管疾病的男性患者随机分为两组，分别接受GnRH拮抗剂地加瑞克和GnRH激动剂亮丙瑞林治疗12个月。记录两组受试者在为期12个月的随访时间内首次发生心血管不良事件（包括死亡、心肌梗死和中风）的时间。
2016年5月3日至2020年4月16日，来自12个国家、113个地点的545名患者被随机分为两组分别接受地加瑞克和亮丙瑞林治疗。
由于发生不良事件（4.4%）和撤回同意（2.4%）的共同原因，地加瑞克组未完成随访32例(11.6%)，亮丙瑞林组未完成随访24例(8.9%)。地加瑞克组失访1例(0.4%)，亮丙瑞林组失访5例(1.9%)。
试验结束时，1名患者(0.2%)的生命状态数据丢失(图1)。
图1 随机对照试验报告统一标准流程图3zz帝国网站管理系统
两组患者在基线特征和心血管二级预防药物方面无明显差异(表1)。
该研究共招募48.3%北美前列腺癌患者和51.7%欧洲前列腺癌患者，其中局限性前列腺癌占比49.8%，局部晚期前列腺癌占比26.3%，转移性前列腺癌占比20.4%。
基线睾酮中位数为330 ng/dL，前列腺特异性抗原基线中位数为12.83 ng/dL。
表1 人口统计数据和基线特征3zz帝国网站管理系统
全因死亡、心肌梗死或中风在地加瑞克组的15名患者(5.5%)和亮丙瑞林组的11名患者(4.1%)中发生(HR 1.28，95%CI：0.59-2.79；P=0.53)。
治疗期间主要结局事件的累积发生率如图2所示，主要不良心血管事件发生时间如图3所示，使用校正后数据对主要终点进行敏感性分析显示相似结果(表2)。
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图2 两治疗组主要终点Kaplan-Meier曲线图
图3 两治疗组发生主要不良心血管事件的时间 3zz帝国网站管理系统
地加瑞克组的24名患者和亮丙瑞林组的27名患者发生了疾病进展(HR，0.89[95%CI，0.51-1.54]；图4)。
治疗的第28天，96.6%服用地加瑞克的患者和96.5%服用亮丙瑞林的患者睾酮水平被抑制到去势水平(<50 ng/dL或<1.73nmol/L)(图5)。
第336天，两组的持续去势率相似：地加瑞克组和亮丙瑞林组分别为93.6%和94.8%；而在第336天，80%服用地加瑞克的患者和67.8%服用亮丙瑞林的患者观察到显著去势(<20 ng/dL)(对数等级检验P=0.0003)。
图4 两治疗组无进展生存Kaplan-Meier曲线图
两治疗组严重不良事件发生率相似(地加瑞克组21.5%；亮丙瑞林组20.4%)。地加瑞克组注射部位反应和疲劳感发生率较亮丙瑞林组高(60.4% vs 26.8%,18.2% vs 12.6%)，而潮热发生率较低(38.9% vs 44.6%)。
两组间导致停药的不良事件相似，分别发生在13名服用地加瑞克的患者(4.7%)和11名服用亮丙瑞林的患者(4.1%)中。3zz帝国网站管理系统
由于参与者和发生事件数量较预期少，该研究提前终止。一年内未观察到地加瑞克治疗组和亮丙瑞林治疗组主要不良心血管事件发生的差异，促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂和激动剂对心血管的相对安全性仍未解决。
该项研究中，地加瑞克治疗组和亮丙瑞林治疗组睾酮水平及前列腺癌进展率未观察到显著差异，参与者和MACEs数量较原计划少，导致置信区间较宽，统计能力较低，因此，GnRH拮抗剂和激动剂的相对心血管安全性仍未得到解决。尽管如此，该研究为泌尿科医生、肿瘤科医生和心脏科医生之间的跨学科合作提供了平台，对肿瘤心脏病学的发展、规范多学科合作、肿瘤诊疗水平的提升及肿瘤患者预后的全方位提高具有重大意义。
Lopes RD, Higano CS, Slovin SF, Nelson AJ, Bigelow R, Sørensen PS, Melloni C, Goodman SG, Evans CP, Nilsson J, Bhatt DL, Clarke NW, Olesen TK, Doyle-Olsen BT, Kristensen H, Arney L, Roe MT, Alexander JH; PRONOUNCE Study Investigators. Cardiovascular Safety of Degarelix Versus Leuprolide in Patients With Prostate Cancer: The Primary Results of the PRONOUNCE Randomized Trial. Circulation. 2021 Oct 19;144(16):1295-1307. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056810. Epub 2021 Aug 30. Erratum in: Circulation. 2021 Oct 19;144(16):e273. PMID: 34459214. 3zz帝国网站管理系统
